Programando al sistema inmune contra el cáncer

En los últimos años, gran parte de la investigación científica y médica se ha enfocado en el cáncer y otras enfermedades crónico degenerativas. El enfoque en cáncer se debe a la gran cantidad de defunciones asociadas a esta enfermedad (8.8 millones en 2015), siendo la falta de diagnóstico y especialmente el tratamiento los problemas más frecuentes que enfrentan los pacientes. Según estimaciones, sólo el 26% de los países de ingresos bajos tienen los servicios de patología necesarios para atender a la población general en la lucha contra el cáncer.

En términos generales, cáncer es un término genérico que se designa a un grupo amplio de enfermedades caracterizadas por la multiplicación rápida de células anormales que se extienden más allá de sus límites para invadir tejidos y órganos adyacentes en un proceso denominado metástasis. Las metástasis son la principal causa de muerte por esta enfermedad.

De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2015 los cinco tipos de cáncer que causan un mayor número de fallecimientos son:

  • Pulmonar (1.69 millones)
  • Hepático (788 mil)
  • Colorrectal (774 mil)
  • Gástrico (754 mil)
  • Mamario (571 mil)

Dada la magnitud del problema, científicos de todas partes del mundo se han dado a la tarea de buscar nuevas terapias para tratar esta enfermedad. En los últimos años, la inmunoterapia (tratamiento diseñado para activar o suprimir el sistema inmune) se ha expandido como un recurso importante en la lucha contra el cáncer con impresionantes efectos terapéuticos en distintas neoplasias malignas. Un ejemplo de estas nuevas terapias son los inhibidores de punto control inmunitarios (PD-1, CTLA-4), premio nobel de medicina en 2018.

Para entender la inmunoterapia primero hay que empezar por entender al sistema inmune. Todos los días estamos en contacto con distintos patógenos, siendo el sistema inmune nuestra principal defensa no sólo contra infecciones, sino que también se encarga de prevenir el crecimiento de células cancerosas. Tradicionalmente, el sistema inmune se divide en dos: innato y adaptativo.

El sistema inmune innato es nuestra primera línea de defensa que tenemos activa todo el tiempo y actúa de manera rápida para prevenir la entrada de microbios y, en caso de que entren en el cuerpo, eliminarlos. Algunos de los principales mecanismos del sistema inmune innato son las células epiteliales y fagocíticas, así como la activación del complemento. Las células de este sistema reconocen patógenos mediante distintos receptores que únicamente reconocen un pequeño número de proteínas asociadas a patógenos o a daño celular.

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Foto: Prasad Adusumilli, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Por otra parte, el sistema inmune adaptativo es más especializado y se basa en la activación de linfocitos mediante el reconocimiento específico de moléculas extrañas (antígenos) para su posterior eliminación en un encuentro subsecuente. Este tipo de respuesta nos da la capacidad de reconocer y recordar patógenos específicos, generando inmunidad y una respuesta más potente cada vez que es encontrado.

A grandes rasgos, existen dos tipos de respuesta adaptativa, dependientes del tipo de patógeno o enfermedad:

  • Inmunidad humoral: mediada por anticuerpos producidos por linfocitos B. Los anticuerpos protegen contra patógenos previniendo su invasión y neutralizando sus toxinas.
  • Inmunidad celular: mediada por linfocitos T. La activación de este tipo de linfocitos resulta en la eliminación de células de huésped que están infectadas o que han sido dañadas

En su mayoría, la inmunoterapia involucra dar al paciente los anticuerpos contra algún tipo de enfermedad o hacer que el paciente los genere sus propios anticuerpos mediante el uso de vacunas. De esta forma, la terapia de células CAR-T (linfocitos T con receptores quiméricos de antígenos) surge como una forma aún más especializada y selectiva de inmunoterapia.

Esta nueva terapia se basa en la programación de del sistema inmune para atacar directamente ciertos tipos de células. El sistema inmune reconoce sustancias extrañas en el cuerpo mediante la búsqueda de proteínas (antígenos) en la superficie celular. Los linfocitos T tienen receptores especiales que reconocen antígenos extraños, se unen a la célula que tiene estos antígenos y destruye a la célula mediante distintos mecanismos. Por ello, si los linfocitos T no tienen el receptor adecuado no son capaces de destruir células blanco dañadas o cancerosas.

En este específico tipo de terapia (CAR-T), los linfocitos T utilizados son modificados en el laboratorio añadiendo un receptor capaz de detectar antígenos de células dañadas o cancerosas, lo que hace que la célula T destruya las células blanco con elevada precisión. Actualmente, este tipo de terapia ha sido especialmente efectiva contra ciertos tipos de leucemia, usando como blanco el antígeno CD19 y está siendo probada contra otros tipos de neoplasias.

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A pesar de las grandes ventajas de esta nueva terapia, ha sido un reto encontrar antígenos únicos que expreses células cancerosas en la superficie celular para usarlos como blanco de CAR-T, pues muchas veces estas proteínas únicamente se expresan al interior de la célula. También, su efectividad contra algunos tumores sólidos ha sido limitada debido a la barrera física que representa el tumor para la interacción antígeno-receptor. Finalmente, otra limitante a considerar es que a medida que las células CAR-T se multiplican en el cuerpo para combatir el cáncer, producen sustancias químicas (citocinas) en grandes cantidades. La alta concentración de citocinas en sangre puede resultar fiebre e incremento de la presión arterial.

Cabe destacar que incluso tomando en cuenta las limitantes y retos que la terapia con CAR-T representa, sigue siendo una de las alternativas más importantes para combatir el cáncer y otras enfermedades que no podrían ser curadas de otra forma.


Referencias:

  1. Organización Mundial de la Salud. Cáncer, Datos y cifras. 2016
  2. American Cancer Society. Terapia de células CAR-T y sus efectos secundarios. 2020.
  3. Tan S., et al. Cancer Immunotherapy: Pros, cons and beyond. Biomedicine & Pharmacology. 2020. 124. 109821
  4. Abbas, AK., et al. Basic Immunology E-Book: Functions and Disorders of the Immune System. Elsevier Health Sciences, 2019.

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